胃肠道代表人体最大的黏膜表面，是人体最大的屏障器官。胃肠道黏膜屏障是一个立体的防护结构，由机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障共同构成^[1]。机械屏障指完整的彼此紧密连接的肠黏膜上皮结构，由肠黏膜上皮细胞及其分泌的黏液、细胞间紧密连接、上皮基膜和上皮表面的菌膜共同构成，是物理性屏障。化学屏障由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、黏蛋白，以及肠腔内正常寄生菌产生的抑菌物质构成，具有灭活病原微生物的作用和润滑作用，以保护胃肠道黏膜免受物理化学损伤。免疫屏障包括天然免疫屏障和适应性免疫屏障，由肠黏膜淋巴组织、细胞和肠黏膜表面的分泌型抗体构成。生物屏障由正常的肠道菌群构成，其与宿主的微空间结构形成既相互依赖又相互作用的微生态系统，是对抗病原体的重要的功能性保护屏障^[2,3]。目前研究表明，肠道微生态不仅参与了生物屏障，同时也参与了机械、化学和免疫屏障^[4]。同时，胃肠道作为人体最大的内分泌器官，各种激素分泌与胃肠道黏膜屏障功能密切相关。胃肠道也具有丰富的神经系统，对胃肠道及其与身体其他部位的通讯非常重要。有研究表明肠神经系统参与胃肠道的食物抗原递呈、细菌位置变化等过程^[5,6]，同时焦虑和(或)抑郁等情绪变化也影响到黏膜屏障功能^[7]。临床医师应意识到胃肠道疾病中黏膜屏障功能障碍的潜在研究价值，其或可作为未来治疗的靶点^[8]。

"黏液-碳酸氢盐-磷脂"屏障是构成胃黏膜防御的第一道防线，在保护胃黏膜上皮组织免受胃酸反渗透，以及防止胃蛋白酶渗透导致的上皮细胞水解中发挥重要作用^[9]。黏液与三叶因子肽一起分泌，三叶因子肽在细胞内黏蛋白的合成和组装中起作用。阿司匹林和胆盐等能破坏黏液凝胶层和磷脂层，导致胃酸反渗透和黏膜损伤^[10]。上皮细胞与细胞之间的连接是胃黏膜防御的第二道屏障，上皮细胞的完整性和磷脂的疏水性是抵御酸和水溶性有害物质的重要因素，紧密连接形成的封闭结构能够阻止酸和蛋白酶的反渗透。上皮细胞的修复与更新有赖于正常的胃黏膜血供，其中一氧化氮与前列腺素E2的作用尤其重要^[11]。前列腺素还具有抑制胃酸分泌，以及刺激黏液和碳酸氢盐分泌等作用^[12]。

在病原微生物防护方面，胃液所含的许多成分包括酸、免疫球蛋白和乳铁蛋白等能够减少定居在胃中的细菌^[13]。因此，病原微生物很少能在胃内酸性环境中存活，但幽门螺杆菌是个例外。此外，分泌到胃黏膜表面的黏液既可以作为润滑剂减少食物对胃的机械性损伤，也能有效降低细菌接近胃上皮的能力。

肠道是机体与外界进行物质交换的重要场所，肠黏膜屏障能有效防止病原微生物入侵机体。黏液屏障是第一道防线，主要发挥阻隔病原微生物与肠黏膜直接接触的作用^[8]。黏液层主要为高度糖基化的黏蛋白，形成覆盖肠上皮的凝胶状筛状结构，其中黏蛋白-2是杯状细胞分泌的最为丰富的黏蛋白。小肠的黏蛋白为单层疏松的非附着黏液，不能单独阻止细菌穿透，潘氏细胞产生的抗菌肽在其黏液屏障中发挥主要作用^[14]；结肠的黏液屏障由疏松的外层黏液和致密的内层黏液构成，疏松的外层黏液允许共生细菌长期定植，致密的内层黏液能够阻止细菌渗透^[15,16]。

肠上皮细胞形成的连续极化单层结构将肠腔与黏膜固有层隔开，在缺乏特异性转运蛋白的情况下，细胞膜对亲水性物质不具有通透性，使得这类分子通过肠上皮细胞高度受限。因此，位于肠上皮细胞之间的连接复合物(紧密连接、黏附连接、桥粒)在调节分子转运中发挥主要作用^[17,18]。此外，免疫屏障和微生物屏障也参与肠黏膜屏障的维护。值得注意的是，肠黏膜屏障不应被视为一种静态结构，而是高度动态变化的，其对内外刺激均有反应。

胃肠激素是由胃肠内分泌细胞产生的一大类调节多肽，具有多种生理功能，可通过调控免疫屏障、机械屏障和生物屏障等功能发挥屏障保护作用。生长抑素、胃饥饿素(ghrelin)能够抑制细菌、毒素等诱导的多种炎症细胞因子的分泌，减轻胃肠道炎症。血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)可通过调节免疫细胞(如巨噬细胞、T细胞、3型天然淋巴细胞)释放多种炎症因子，参与胃肠道免疫屏障维护^[19,20]。生长抑素、VIP和胰高血糖素样肽-2可通过调节上皮细胞间紧密连接蛋白的表达和分布，调控肠道机械屏障功能^[21,22]。生长抑素可通过Notch-Hes1信号通路调控杯状细胞黏蛋白-2的表达和分泌，调控肠道黏液屏障功能^[23]；VIP可通过调控杯状细胞的数量和功能影响肠道黏蛋白的分泌和肠道细菌的黏附，调节肠道菌群^[24,25]。

胃肠道屏障对IR尤为敏感，是应激性溃疡发生的重要病理生理学基础。严重创伤、手术和危重疾病(包括消化系统疾病)等都容易诱发胃肠道缺血^[26]，导致胃肠上皮细胞凋亡。IR过程中产生的大量活性氧自由基和诱发的炎症介质级联效应，导致亚细胞损伤、细胞间紧密连接破坏、黏膜渗透性增高^[27,28]。

IR诱发的氧化应激还会损伤胃肠道黏液屏障，主要表现为黏液减少和黏液特性改变。缺氧导致的酸性环境破坏与碳酸氢盐屏障相关^[29]，活性氧等自由基会破坏黏液中的糖基大分子，使得黏液失去黏性、疏水性和屏障功能^[30]。结肠IR尤其是发生在左半结肠的IR的预后通常优于小肠IR^[31]，与再灌注过程中杯状细胞的"复合胞吐运动"和黏液层的厚度相关。IR引起的胃肠道黏膜屏障功能失调也被认为与胰酶活化、中性粒细胞黏附和钙超载等相关^[32]。

胃肠道黏膜免疫系统是一个独立于系统性免疫的独特免疫器官^[33]。为了维持选择性营养吸收和抵御外部环境功能的平衡，胃肠道黏膜内有大量免疫细胞严格调节免疫反应，阻止持续的炎症状态并维持屏障功能^[34]。胃肠黏膜免疫细胞网络由上皮层、固有层和肠道相关淋巴组织组成，后者还包括肠系膜淋巴结、派尔集合淋巴结和分离淋巴滤泡^[35,36]。胃肠上皮细胞通过分泌一系列趋化因子和细胞因子募集并激活中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞，调节局部免疫反应，进而抵抗肠道感染，促进肠道损伤后黏膜修复^[37]。例如，肠道免疫球蛋白A抗体通过高亲和力和低亲和力模式平衡免疫保护和免疫耐受^[38]；由辅助性T细胞1和辅助性T细胞17驱动的炎症反应保护宿主免受有害微生物的侵害，而其过度激活与肠道炎症的发病机制有关；在适应性免疫细胞中，叉头框蛋白P3⁺调节性T细胞抑制效应T细胞的不适当激活，促进黏膜耐受^[39]。另外，肠道免疫细胞还通过参与维持健康的微生物群落加强上皮屏障功能。胃肠道免疫一旦失衡，即无法区分无害的食物抗原和共生细菌与潜在的病原体，可能导致胃肠道功能障碍和疾病，包括炎症性肠病(inflammation bowel disease，IBD)、肠易激综合征，以及过敏性和B细胞淋巴增殖性疾病等^{[39,40,41,42]}。

消化道黏膜是机体代谢最旺盛的组织之一。生理状态下，胃肠黏膜上皮细胞只需2~6 d即可完全更新1次。干细胞具有2个重要的特点，一是具有自身增殖潜能，二是具有分化成多种细胞的潜能。位于隐窝基底部的富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5(leucine rich repeat containing G protein-coupled receptor 5，Lgr5)⁺柱状细胞即为胃肠道干细胞^[43]，在Notch信号通路的调节下，可以分化为分泌上皮细胞和吸收上皮细胞，参与胃肠道黏膜屏障维护。处于静息状态的储备干细胞在白细胞介素-22等细胞因子刺激下快速转变为活跃的Lgr5⁺干细胞，并进行增殖和分化^[44]。一些祖细胞在Notch等信号通路参与下分化形成Lgr5⁺干细胞，补充干细胞数量。培养Lgr5⁺干细胞能获得包含杯状细胞、潘氏细胞、吸收上皮细胞和神经内分泌细胞的小肠类器官^[45,46]。肠道类器官移植后能够促进受损的肠黏膜愈合，其可能是重建黏膜上皮屏障的新方法^[47]。

胃肠道黏膜屏障中的黏液层分为两部分：内层为紧密连接层，分泌具有抗菌作用的保护性多肽，且相对无菌；外层更厚而疏松，有大量的肠道菌群及其产物。肠腔内则有更加丰富的菌种和菌量^[3,8]。肠道微生物的密度从近端肠道到远端肠道有所增高。这些肠道菌群除参与黏附外，与宿主的黏蛋白、黏多糖之间有复杂的双向作用，并且对调节肠道黏液层的屏障功能也有重要作用，共同参与黏膜屏障的维护^[3]。肠道菌群通过抵御外来微生物的定植、分泌黏液因子和相关代谢产物、激活免疫细胞产生抗体和细胞因子、促进细胞间紧密连接和黏膜修复，参与胃肠道黏膜的生物、化学、免疫和机械屏障的维护^[48]。例如某些特定细菌及其产物如脂多糖等，可导致Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)-2、TLR-4、TLR-5和核因子-κB通路的激活，黏蛋白-2表达和分泌的增加，从而增加黏液分泌和加强屏障维护。在肠炎的小鼠模型中发现，嗜黏蛋白-阿克曼氏菌在肠上皮细胞黏附后可增强上皮细胞层的完整性^[49]。因此，由各种原因导致的肠道菌群失调也是肠黏膜屏障损伤的重要因素之一。

胃黏膜损害与防御因素失衡学说是目前较为公认的酸相关黏膜损伤的机制^[50]。胃黏膜的损害因素包括胃酸、胃蛋白酶对胃黏膜的侵袭作用，幽门螺杆菌感染，以及包括非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)、糖皮质激素、氯吡格雷等药物应用等；胃黏膜的防御因素包括"黏液-碳酸氢盐-磷脂"屏障、前列腺素的保护作用和上皮细胞间的紧密连接。当黏膜的损害因素的作用大于防御因素时，即可出现酸相关黏膜损伤如消化性溃疡。近年来研究发现，亚洲人群壁细胞的数量少于西方人群，胃酸最大分泌量低于西方人群，因此，对亚洲人群来说，黏膜防御和修复功能受损是酸相关黏膜损伤的主要原因之一^[51,52]。近年来，随着质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)与抗幽门螺杆菌治疗方案的不断升级，在关注损伤因子的同时，加强黏膜屏障保护的治疗策略在酸相关黏膜损伤中的作用日益受到重视。

长期饮浓茶、烈酒、咖啡，或食用过热、过冷或过于粗糙的食物，均可破坏黏膜屏障，造成胃肠道黏膜反复损伤和炎症。烟草中的尼古丁不仅可影响胃黏膜的血液循环，还可导致幽门括约肌功能紊乱，造成胆汁反流；各种原因导致的胆汁、胰液和肠液反流均可破坏黏膜屏障，从而造成胃黏膜慢性炎症改变。

在全身感染、严重创伤、颅内高压、重大手术、休克、过度紧张劳累等应激状态下，交感神经和迷走神经兴奋，前者使胃黏膜血管痉挛收缩、血流量减少，后者则使黏膜下动静脉短路开放，黏膜缺血缺氧加重，导致胃黏膜上皮损害，发生糜烂和出血^[53]。

长期精神紧张、焦虑或情绪波动者因迷走神经长期兴奋，影响胃十二指肠分泌、运动和黏膜血流的调节。消化系统很容易受到情绪因素的影响，其运动与分泌功能主要受神经内分泌系统的调节，而这2个系统的中枢与情绪中枢的皮质下整合中心具有相同的解剖位置^[54]。有研究表明，胃酸分泌过多也与心理因素具有相关性^[55]。长期精神紧张、焦虑或情绪波动会上调糖皮质激素相关信号通路，激活肥大细胞，释放肿瘤坏死因子等炎症因子，导致胃肠道黏膜损伤^[56]。

NSAID可通过局部作用和全身作用导致黏膜损伤。其对消化道黏膜表面有直接损害作用。此外，NSAID进入血液循环后，抑制环氧合酶-1活性，减少对胃黏膜具有保护作用的前列腺素合成，引起黏膜血供减少，影响胃黏膜的修复和重建，导致黏膜糜烂、溃疡形成。其他抗血小板药物如氯吡格雷通过阻断血小板膜上的二磷酸腺苷受体发挥抗血小板作用。与阿司匹林不同，二磷酸腺苷受体拮抗剂并不直接损伤消化道黏膜，而是通过抑制血小板源性生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子生长，阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合^[57]。NSAID所致小肠黏膜损伤的临床症状缺乏特异性，除上述机制外，还与肠道菌群、TLR激活和局部炎症因子释放有关^[58]。近来有研究发现，心理应激可以加重NSAID类药物引起的小肠黏膜损伤，这一作用与肠道微生态失衡、糖皮质激素受体信号通路激活导致的黏膜通透性增加有关^[59]。

化学治疗药物引起的胃肠道黏膜损伤的主要机制如下：细胞毒药物可直接损伤上皮细胞的DNA，造成组织损伤，继而形成并释放具有毒性的活性氧代谢产物，引起细胞凋亡；一系列信号通路与转录因子被激活，直接损伤胃肠道黏膜上皮细胞，使其完整性遭到严重破坏，并引起免疫细胞增殖和分化异常，以及免疫调控异常，干扰肠黏膜的细胞免疫和体液免疫，促进炎症介质的释放，诱发炎症反应^[60]。此外，化学治疗药物引起胃肠道黏膜损伤还可能与其导致胃肠道菌群失衡有关，其可引起胃肠道菌群的移位或过度生长，破坏正常菌群对胃肠道的保护功能^[61]。

长期禁食或依靠肠外营养者，在缺乏肠内营养的情况下，黏膜结构明显改变，导致胃肠道黏膜屏障功能受损。Demehri等^[62]的研究表明，禁食或肠外营养时，肠道黏膜的超微结构发生改变，致密的糖蛋白网络丢失。当肠黏膜缺乏食物和消化道激素刺激时，各种受体的mRNA表达会减少，这种细胞感知机制的改变被认为是由肠外营养过程中细胞内稳态紊乱引起的，是最终导致肠黏膜萎缩的重要途径之一^[63]。氨基酸在肠道组织新陈代谢和微生物利用中发挥重要作用，长期禁食或依靠肠外营养会因为缺乏氨基酸等营养物质，严重抑制肠道的修复功能^[64]。

肠道是机体最大的细菌和内毒素的贮存库。多器官功能衰竭的患者发生胃肠道功能衰竭时，肠道的屏障功能受到削弱和损害，大量细菌和内毒素经门静脉和肠系膜淋巴系统侵入体循环，导致肠源性感染，激活中性粒细胞-单核巨噬细胞系统，启动或促进全身炎症反应综合征和多器官功能障碍的发生与发展^[65]。胃肠道黏膜屏障的受损在该循环中发挥了关键作用，重视胃肠道黏膜的保护有助于减轻全身炎症反应综合征，阻止多器官功能衰竭的进展；早期肠内营养、微生态制剂应用、增加内脏黏膜的灌注等是目前认为有效的保护胃肠道黏膜的措施^[66,67]。

胃炎是各种原因引起的胃黏膜炎症，是胃黏膜对各种损伤的反应过程，包括上皮损伤、黏膜炎症反应和上皮再生，通常可分为急性胃炎、慢性胃炎和特殊类型胃炎。急性胃黏膜病变指在各种应激和非应激作用下，全身性的神经体液内分泌因素发生变化，导致内脏和黏膜灌注不足，胃酸和胃蛋白酶分泌增加，胃黏膜缺血和缺氧导致微循环障碍、屏障受损。同时，由于迷走神经异常兴奋，壁细胞激活，胃黏膜内脂质过氧化物含量升高、氧自由基产生增加，进一步导致并加重胃黏膜损伤^[68]。慢性胃炎以淋巴细胞浸润为主要病理特点，幽门螺杆菌、胆汁、NSAID(包括阿司匹林)等药物和乙醇可通过不同机制损伤胃黏膜，引起慢性胃炎^[69]。

幽门螺杆菌可以突破胃内防御屏障而在胃黏膜中长期定居，继而分泌各种致病因子，影响胃肠激素和胃酸的分泌，引发机体的免疫和炎症反应。其损伤机制包括幽门螺杆菌的致病因素、免疫损伤机制、自由基损伤机制和胃酸损伤机制^[70]。幽门螺杆菌的主要毒力因子，包括尿素酶、细胞毒素相关蛋白A、空泡毒素A等，在诱导黏膜炎症中起着重要作用^[71]。幽门螺杆菌感染后可诱发机体固有免疫和适应性免疫反应，引起局部炎症细胞释放，促进炎症信号通路激活，使机体微环境紊乱、机体免疫力降低，从而诱导黏膜损伤^[72]。

IBD是肠道的慢性非特异性炎症，由多因素导致肠道黏膜的损伤，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。肠黏膜损伤及其屏障功能障碍是IBD的重要病理生理机制和临床表现。结肠隐窝底部存在肠道干细胞，其分裂和增殖后产生的子细胞可到达隐窝顶端，并分化为成熟的上皮细胞，维持肠黏膜上皮细胞的更新与修复^[73]。在IBD中，肠黏膜上皮细胞正常的更新与再生修复过程因黏膜炎性损伤常常被破坏或中断^[74]。另一方面，杯状细胞和Paneth细胞作为分泌性肠道上皮细胞，各自行使着分泌黏液和抗菌因子的功能，与黏液层共同维持肠黏膜屏障。在溃疡性结肠炎的病理条件下，杯状细胞减少，进而造成黏蛋白-2分泌减少、黏液层缺失^[75]。Paneth细胞也会出现功能障碍，引起溃疡性结肠炎特征性的黏膜损伤^[76]。早期研究提示，克罗恩病患者同样也会因杯状细胞减少而出现黏液层消失^[77]。位于固有层的基质细胞，在纤维化和黏膜愈合中同样发挥重要作用。近期研究表明，部分免疫细胞趋化因子可诱导2型细胞因子的产生增加，可能使得尚未明确作用的部分成纤维细胞亚群加重溃疡性结肠炎^[78]。因此，旨在增强上皮屏障功能的方法可能成为IBD的有效治疗策略^[79]。

作为机体内外环境的分水岭，胃肠道黏膜的完整性具有重要的屏障作用^[80]。除胃肠道疾病外，其他胃肠外疾病，如肿瘤、自身免疫病、过敏性疾病等，也可引起胃肠道黏膜缺血、缺氧改变，导致黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接和腺体分泌功能受损，进而出现胃肠道黏膜损伤^[81]。血液系统肿瘤，如淋巴瘤、多发性骨髓瘤可因肿瘤细胞胃肠道浸润导致黏膜损伤引起消化道症状，而针对肿瘤的放射治疗和化学治疗同样可以引起胃肠道黏膜损伤。放射治疗过程可对快速增长的黏膜上皮造成损伤，产生消化道毒性，导致消化道黏膜损伤。而化学治疗药物可直接或间接损害胃肠道黏膜，导致黏膜炎症、溃疡和隐窝上皮细胞凋亡^[82]。自身免疫病和过敏性疾病同样可引起胃肠道黏膜损伤。淀粉样变性累及消化道时，淀粉样蛋白沉积于胃肠道黏膜肌层、黏膜下层和固有肌层，导致胃肠道出血、运动障碍、梗阻或蛋白丢失性肠病^[83]。硬皮病消化道的主要病理学异常包括平滑肌萎缩和消化道壁纤维化，从而导致胃肠道运动功能障碍^[84,85]。结节病和Wegner肉芽肿则可引起胃黏膜层或深层的慢性肉芽肿性病变。嗜酸细胞性胃肠炎的发病与某些外源性或内源性的物质引起的机体过敏有关，其造成消化道损伤最重要的因素是嗜酸性粒细胞的浸润和脱颗粒作用^[86,87]。

国际上对黏膜保护剂的概念尚未形成共识，关于肠黏膜保护剂研究与应用较少，而关于胃黏膜保护剂作用机制研究与应用较为成熟。一般具有以下作用的可称胃黏膜保护剂^[88]：①促进胃黏液的分泌和增加碳酸氢盐含量；②增加胃黏膜血流量；③稳定上皮细胞膜和溶酶体，减少细胞自溶；④促进前列腺素、生长因子等释放和上皮细胞更新，增强黏膜屏障；⑤具有中和胃酸或抑制胃蛋白酶活性的作用，有些具有抑制幽门螺杆菌生长的作用。近年来根据黏膜保护剂药代动力学作用方式将其分为外源性和内源性黏膜保护剂^[89]。硫氢键类、铝镁剂、铋剂类属于外源性黏膜保护剂，主要通过促进黏液分泌和增加碳酸氢盐含量起到黏膜保护作用；柱状细胞稳定剂和胃肠激素类属于内源性黏膜保护剂，主要通过稳定细胞膜、增加黏膜保护因子、增加黏膜血流、抗氧化等机制发挥作用，除保护胃黏膜外，对小肠黏膜可能也有一定保护作用^[90,91]。

各类铝镁剂、铋剂类属于外源性黏膜保护剂，主要通过局部作用，起到中和胃酸、降低胃蛋白酶活性和增强黏膜屏障的作用。硫糖铝为硫氢键类代表药物，在酸性条件下解离为带负电荷的八硫酸蔗糖，与溃疡面上带正电荷的蛋白质结合，形成保护性屏障，吸附胆汁酸，阻止胃酸、胃蛋白酶的侵蚀^[92]。铝碳酸镁的活性成分为水化碳酸氢氧化镁铝，具有特殊层状网络结构，通过可逆性结合胆酸灭活胃蛋白酶和卵磷脂等有害物质来发挥作用^[93]。铋剂包括枸橼酸铋钾、胶体果胶铋等。在酸性环境下，胶体铋在溃疡基底肉芽组织形成一层坚固的氧化铋胶体保护膜，从而隔绝胃酸、胃蛋白酶、胆汁酸等对胃黏膜的损伤。

内源性黏膜保护剂主要包括替普瑞酮、瑞巴派特、伊索拉定、依卡倍特钠、聚普瑞锌、胃肠激素类和谷氨酰胺类药物。内源性黏膜保护剂作用于黏膜屏障的不同靶点，在多方位提供保护作用。替普瑞酮通过增加黏膜组织一氧化氮合酶和一氧化氮的含量，促进局部内源性前列腺素的合成，上调热休克蛋白70的表达，促进防御和黏膜修复^[94,95,96]。瑞巴派特可通过促进前列腺素合成、抑制髓过氧化物酶活性并提高超氧化物歧化酶的活性，发挥抑制炎症和抗自由基作用^[90,97]。伊索拉定可强化黏膜上皮细胞的紧密连接，防止有害物质透过黏膜，提高胃黏膜细胞内环磷酸腺苷、前列腺素和黏膜糖蛋白含量，也可提高一氧化氮、氨基己糖含量，抑制肿瘤坏死因子-α等炎症因子的产生，抑制中性粒细胞产生的自由基，起抗氧化作用^[98,99]。依卡倍特钠与胃黏膜损伤部位游离出来的白蛋白、纤维蛋白等血浆蛋白结合，促进胃黏膜愈合，并可提高胃黏膜前列腺素和氨基己糖的水平^[100]。聚普瑞锌可维持黏膜稳定、刺激黏膜合成，抗氧化和诱导热休克蛋白70的表达，起到保护胃肠黏膜作用^[101]。胃肠激素类以前列腺素为代表，包括吉法酯、索法酮等药物，通过升高胃黏膜的前列腺素水平、抑制炎症因子释放、刺激分泌黏液和碳酸氢盐、改善黏膜血流量、促进细胞更新和稳定细胞膜等机制发挥黏膜保护作用^[102,103]。谷氨酰胺通过促进黏液分泌和上皮细胞的增殖和修复，提供能量，对胃肠道黏膜，尤其小肠黏膜有明显的保护作用，这类药物包括L-谷氨酰胺呱仑酸钠(麦滋林)、复方谷氨酰胺(谷参)等^[104]。此外中医中药在胃肠道黏膜保护中也有重要作用，但作用机制有待进一步明确。

随着胶囊内镜、小肠镜检查的开展，NSAID所致的小肠黏膜损伤逐渐引起关注。小肠黏膜损伤的机制与胃黏膜有所不同，因此，内源性黏膜保护剂在小肠黏膜损伤预防和治疗中的作用成为临床研究的热点。一项前瞻性、随机对照研究，纳入40例因服用双氯芬酸钠导致小肠黏膜损伤的患者，发现替普瑞酮能有效预防因服用双氯芬酸钠所致的小肠黏膜损伤^[105]。多中心、随机、双盲对照研究发现，瑞巴派特不仅对低剂量阿司匹林和其他NSAID类药物所致的小肠黏膜损伤有治愈作用，还可以提高血清白蛋白水平，改善营养状况^[106,107]。随机对照研究也发现，与奥美拉唑相比，短期服用伊索拉定能更加有效地抑制NSAID引起的小肠黏膜损伤^[99]；聚普瑞锌能显著减少由低剂量阿司匹林导致的小肠黏膜糜烂和(或)溃疡的发生^[106]；高剂量的依卡倍特钠也能显著减少由NSAID引起的小肠病变数量，有效预防小肠黏膜损伤^[107]。

内源性黏膜保护剂对药物导致小肠黏膜损伤的机制研究目前多为动物实验。替普瑞酮通过增加大鼠小肠黏膜中的黏蛋白含量、黏膜血管内皮生长因子含量，以及减轻自由基损伤等机制，保护肠道黏膜免受洛索洛芬钠引起的溃疡风险和小肠上皮屏障损伤^[94,108]。在吲哚美辛所致小肠黏膜损伤的动物研究中发现，瑞巴派特通过抑制炎症因子，提高血清前列腺素E2、表皮生长因子水平，增加小肠中三叶因子3的表达来缓解小肠黏膜损伤^[109]；伊索拉定的保护作用可能与黏液分泌增加或对磷酸二酯酶的抑制作用有关^[110]；聚普瑞锌则可能通过抑制活性氧的产生，增加热休克蛋白70表达、抑制小肠细胞凋亡起到保护作用^[111,112]。

黏膜保护剂应用的疗程应根据黏膜损伤病因和不同黏膜保护的作用机制决定。幽门螺杆菌根除治疗和消化性溃疡治疗应遵循相关指南建议的治疗疗程。对于应激相关性黏膜损伤，建议危重患者^[113]和有应激相关性胃肠道危险因素者预防性使用PPI或H2受体阻滞剂，可减少应激性胃黏膜损伤^[114]，在特定情况下应注重全胃肠道黏膜保护。在各种病因导致的糜烂性胃炎治疗中，黏膜保护剂的疗效与PPI相当；在缓解腹胀、嗳气等症状方面，黏膜保护剂的疗效优于PPI。替普瑞酮等内源性黏膜保护剂疗程为4周的疗效明显优于疗程为2周时^[115]，慢性萎缩性胃炎患者应用替普瑞酮治疗1年可显著改善黏膜组织学病变^[116]。在NSAID导致黏膜损伤的治疗中，胃溃疡等胃黏膜损伤首选PPI，但临床研究表明PPI会增加NSAID所致小肠损伤的风险^[117,118]。加拿大胃肠病学会指出，使用NSAID且胃肠道并发症风险中等增加者需注重黏膜保护剂的使用^[119]。PPI与米索前列醇^[120]或替普瑞酮^[121]联合使用可以预防和治疗NSAID相关的胃和小肠损伤。疗程应根据NSAID的使用情况决定，必要时应长期应用内源性黏膜保护剂预防胃肠道黏膜损伤。建议需应用NSAID的老年高危患者^[122]检测和根除幽门螺杆菌，避免饮酒，并使用PPI以减少溃疡出血的发生。对于抗栓治疗等导致的胃肠道黏膜损伤患者，可选择PPI、H2受体阻滞剂和黏膜保护剂进行个体化治疗；抑酸药和米索前列醇也能有效防治抗栓治疗所致的胃肠损伤^[123]。放射治疗、化学治疗等特殊治疗相关肠道黏膜损伤防治策略支持硫糖铝等外源性黏膜保护剂的灌肠治疗^[124]。

谷氨酰胺是一种"条件性必需"氨基酸，是肠道上皮细胞快速分裂的主要能量来源^[125]。谷氨酰胺耗尽会使肠上皮细胞萎缩和通透性增加，补充谷氨酰胺可恢复肠黏膜通透性，减少细菌和毒素移位^[126]。多项临床研究表明，甘氨酰谷氨酰胺强化肠外营养治疗可预防术后患者的肠黏膜通透性被破坏，减轻5-氟尿嘧啶引起的肠黏膜通透性改变和感染导致的肠易激综合征伴腹泻患者肠黏膜通透性增加^[127,128]。临时口服谷氨酰胺可降低高温环境中运动导致的肠黏膜通透性增加，以保持肠黏膜完整性^[129]。欧洲临床营养和代谢学会推荐对于重症急性胰腺炎、烧伤等重症患者，应在肠内营养开始后立即给予额外的肠内谷氨酰胺保护肠道黏膜，避免肠源性感染的发生^[130]。值得注意的是，体内可以合成谷氨酰胺，只有在应激条件(如大手术、创伤或败血症)下，当谷氨酰胺消耗量超过最大产生量，肠道功能才对谷氨酰胺产生依赖，所以谷氨酰胺对慢性黏膜损伤的作用有待临床研究的进一步证明^[131]。

治疗胃肠黏膜损伤除消除损害因素外，还应增强黏膜保护。加拿大胃肠病学会指出，具有很高风险的患者可同时使用2种保护药物^[119]。临床研究表明，替普瑞酮与其他不同机制的黏膜保护剂(铋剂、硫糖铝、贝前列素)联用可更明显地改善胃黏膜炎症，且不良反应较少^[132,133]。黏膜保护剂也可与PPI联用。幽门螺杆菌一线根除方案包括含铋剂的四联疗法，且铋剂能够改善PPI三联疗法根除幽门螺杆菌的效果^[134]。黏膜保护剂与PPI联合使用时，应注意不良反应的发生^[135]。铝剂与其他药物(如布洛芬)联合使用，会降低其联合使用药物的生物利用度和吸收^[136]。

部分黏膜保护剂对幽门螺杆菌有一定的抑制作用。关于铋剂的多项临床随机对照试验提示，水杨酸铋根除幽门螺杆菌的效果优于红霉素^[137]，胶体次枸橼酸铋可成功根除50%以上的十二指肠溃疡患者的幽门螺杆菌感染^[138]，铋剂可杀灭幽门螺杆菌标准株和临床分离的幽门螺杆菌耐药株且具有剂量依赖性，也可增强抗生素如替硝唑对幽门螺杆菌的杀菌作用^[139,140]。对于存在耐药性的幽门螺杆菌感染者，铋剂可将幽门螺杆菌根除率提高30%~40%^{[139,140,141]}。一项随机对照研究发现，含锌黏膜保护剂聚普瑞锌具有较高的幽门螺杆菌根除率，其不良反应发生率低于铋剂，患者耐受性优于铋剂。根除幽门螺杆菌的三联方案中加入聚普瑞锌可明显提高根除率，且毒性无明显增加^[142,143]。因此，目前我国根除幽门螺杆菌共识指南中推荐四联治疗方案为一线治疗方法。

肠道菌群及其代谢产物与宿主形成复杂的相互作用网络，参与维护人体的生理学功能，对人体维持健康和内环境稳态产生重要作用，这些动态相互作用的失调是许多疾病重要的驱动因素^[144]。特定的营养素和益生菌可用于维持或提高黏膜屏障的保护功能。枯草杆菌、屎肠球菌二联制剂通过促进肠上皮紧密连接蛋白表达，调节巨噬细胞和肥大细胞活化，以及降低炎症因子水平，对肠道黏膜起到保护作用^[145,146]。膳食纤维被认为在保护肠黏膜屏障、调节肠道菌群方面均有积极作用^[147]。益生菌可从不可消化吸收的膳食纤维中发酵产生短链脂肪酸，如醋酸、丙酸、丁酸^[148]。这些代谢物不仅参与调节黏膜的免疫稳态和机体整体的免疫稳态，还会通过刺激黏蛋白-2的表达来增加黏液的产生和分泌，从而增强其保护肠道黏膜的作用。例如，乳酸菌制剂可以促进肠上皮的黏蛋白-3和黏蛋白-2的产生；长双歧杆菌可以重启黏液的产生；罗伊氏乳杆菌可以增加黏液层的厚度^[3]。

黏膜是机体抵御病原体侵犯、维持内环境稳定的一线屏障，同时也是炎症、肿瘤等疾病的好发部位。胃肠道黏膜作为人体最大的黏膜屏障器官，不仅通过消化吸收功能提供人体各个器官所需的营养，还通过如肠-肝轴、肠-肺轴、肠-脑轴和神经-内分泌功能等与其他脏器发生联系，影响相关器官的功能，以及疾病的发生、发展与预后。进一步探讨加强黏膜保护的措施，强化对胃肠道黏膜屏障如免疫屏障、生物屏障等的研究，对防治疾病具有重要临床意义。