高晓红朱玲(广州中医药大学第一附属医院妇产科广州510406      

前言

VVC阴女性为25%，1牛友作4沉或以上着占9% }}} o RVVC患者的生存质量下降，在总躯体健康和总精神健康两个方面均下降，具体表现在生理功能、生理职能、总体健康主观感觉、生命活力、情感职能、精神健康主观感觉方面〔-} o VVC为什么会反复发作?哪些因素会诱导其反复发作?其反复发作的机制又是什么?这类患者如何治疗和管理?这些都是困扰临床、引人深思的问题。而其反复发作机制又是焦点问题，RVVC患者机体免疫状态，尤其是阴道赫膜局部免疫状态是引人关注的领域之一。

1 RVVC与阴道局部非特异性免疫          

  外阴及阴道独特的解剖及生理特点是阻挡病原微生物入侵机体的第一道防线，黍占膜的机械性阻挡、阴道上皮细胞的脱落更新、阴道pH值等，都在不同程度上发挥了清除病原体的作用。Weissenbacher等〔’〕认为细胞因子是阴道上皮细胞抗白假丝酵母菌感染的重要防御形式，白假丝酵母菌接触赫膜上皮细胞后能刺激上皮细胞分泌细胞因子，上皮细胞对局部赫膜白假丝酵母菌感染中细胞因子的变化有着重要作用。细胞因子肺表面活性物质相关蛋白A(Pulmonary surfactant associated protein }1，SPA)在VVC女性中的表达高于健康带菌者，在RVVC妇女中的表达最强，SPA可能是RVVC患者抗白假丝酵母菌的重要物质，而且健康携带者阴道分泌物细胞因子的低水平产生可能与阴道正常菌群(包括细菌和真菌等)的持续存在有关〔4〕。LL 37是阴道赫膜固有免疫分子—抗菌肤cathelicidin防御素家族中唯一存在于人体的抗菌肤。VVC,RVVC妇女LL-37水平均显著高于正常对照组，RVVC与VVC女性相比则较低，表明正是由于阴道赫膜抵御病原体感染的局部免疫反应能力下降，不能分泌足够的LL-37抑制致病性假丝酵母菌的侵袭，才导致RVVC反复发作〔’〕。Toll样受体(Toll}ike receptors , TLRs能识别病原体，从而在病原体入侵机体的早期启动天然免疫，是介导天然免疫和获得性免疫的桥梁。女性生殖道上皮细胞也存在TLRs，研究最多的是TLR2及TLR4o VVC及RVVC妇女的宫颈阴道灌洗液中虽具有高浓度的TLR4含量，但是无法起到清除病原菌的作用，也说明了TLR4可能介导了菌丝的免疫逃逸，从而导致VVC的反复发作，而人防御素5 ( Human  Defensins 5 , HDS)可能与VVC,RVVC的发病无密切关系〔6]。

  淋巴和单核吞噬细胞系统是机体的第二道防线。Fi<lel等〔7〕推测VVC的发作可能因先天的固有免疫反应缺乏活跃的中性粒细胞(Polymorphonu -clear neutrophils , PMNs)参与。假丝酵母菌的发病与中性粒细胞的浸润有很强的相关性，张洪文等〔s〕发现阴道假丝酵母菌感染小鼠阴道灌洗液中PMNs含量比血液中高，据此推测白假丝酵母菌主要导致了局部PMN、的趋化作用，PMN、在抗阴道假丝酵母菌病中起保护作用，尤其是二次感染，且局部作用大于全身(或血液)系统作用。说明PMN、所代表的先天免疫在宿主防御机制中起一定的作用。

2 RVVC与阴道局部特异性免疫          

  在外阴阴道假丝酵母菌病中分泌型IgA( secreted Ig , sI妞)常作为观察指标之一，以衡量阴道局部免疫反应能力。健康妇女宫颈赫液栓中含有VVC女性中抗白色念珠菌IgA、检出率是75 % , IgG检出率是37%，无症状女性抗白色念珠菌IgA、检出率是61 % , IgG检出率是18%，表明在RVVC及VVC女性中IgAs及IgG检出率均较高〔9〕。杨志英等〔‘。〕的研究表明RVVC妇女的阴道分泌物中抗假丝酵母菌Ig ( IgA)和血清中的抗假丝酵母菌Ig( IgG)滴度有时正常有时增高，故尚不能明确这两种Ig是起保护作用还是与RVVC的易感性有关。分泌型天冬氨酸蛋白酶2是白色假丝酵母菌分泌型天冬氨酸家族中的一员，是人类条件致病菌，在动物膜念珠菌病模型中具有毒力作用。白色念珠菌sap2基因克隆到载体p<Is56}bsii}xHis，在诱导型启动子的控制下，截断6xHis标签，使其缺乏N沫端的76个氨基酸，产生无酶活性的Sap2 ( rsap2t } oSandini等〔II]的研究表明该重组蛋白经过纯化，用于感染白念珠菌的免疫抑制大鼠。使大鼠局部抗rsap2t免疫球蛋白G (IgG抗体)和IgA抗体增高，阴道的高度真菌易感性得到控制。可能是特异抗体产生了保护机制，通过阴道免疫的被动转移与抗rsap2t , IgM和IgG抗体的单克隆抗体的被动免疫发挥保护作用。因此，这个新的重组蛋白酶构成一个新的工具，对常见、反复发作、难治、耐药感染的阴道真菌感染可作为抗阴道念珠菌病疫苗接种〔“〕。

3 RVVC与阴道高致敏状态          

 RVVC女性过敏性疾病的发生率高于正常女性〔12]。高I薛浓度可能使其与阴道赫膜基底层的肥大细胞上相应的特异性I薛Fc受体结合，使肥大细胞脱颗粒并释放出组胺及其他炎症介质，引起超敏反应，出现阴道炎症状，RVVC女性阴道灌洗液中IgE浓度明显高于VVC及正常对照者〔‘。〕。有临床症状VVC患者阴道局部的PGE2及特异性IgE水平较正常对照组升高，PG E2的显著升高可能跟阴道局部存在过敏反应有关，阴道局部对念珠菌的成分致敏，导致念珠菌特异性IgE升高，用抗组胺或前列腺合成酶抑制剂或许有效〔’〕。有学者采用阿司匹林(环加氧酶抑制剂)阴道局部用药治疗RVVC，取得一定成效〔13]。

4 RVVC与阴道局部Thl/Th2平衡          

  正常人的Thl/Th2细胞及其分泌的细胞因子在体内处于动态平衡状态，这种平衡对维持机体的免疫自稳起着重要作用，决定了机体对真菌的感染性或者真菌在赫膜表面的共栖状态。一旦此平衡被打破，出现Thl型或Th2型反应优势，则可能引起异常的免疫应答出现病理状态。对Th细胞的进一步研究表明对假丝酵母菌感染的抵抗作用是由噬菌细胞的噬菌作用决定的，这种作用可被Thl类细胞因子增强或被Th2类细胞因子削弱〔14]  o   Thl与Th2细胞平衡破坏，从Thl细胞介导的正常预防性反应转变为Th2反应，使宿主出现一种迟发型过敏反应，患者对自身的假丝酵母菌过敏，导致VVC反复发作。

  在动物阴道赫膜组织念珠菌荷菌量增加时，机体呈现以Th2细胞为主的免疫反应，Thl细胞因子在抗念珠菌中发挥重要作用，炎性因子ILK与阴道组织炎症病理变化相关〔‘，〕。ILK的高表达抑制Thl型细胞因子增殖和免疫功能表达，可能是造成RVVC反复发作的因素之一〔16]0

  阴道细胞因子在月经周期有一个自然调节的过程，尽管在月经的不同时期免疫调节因子保持相对不变，但是Thl和Th2型细胞因子各自有些变化模式，其中Thl型细胞因子从卵泡期到排卵期会下降，然后在黄体期会上升到一个更高的水平。而Th2型细胞因子则趋向于在排卵期或(和)黄体期上升(除了IL只O变化模式和Thl型细胞因子相仿)。Spacek等〔17〕的研究发现50例RVVC患者中有28例(56 %)发作与月经周期有关，典型症状通常出现在黄体期。我们的研究发现缓解期RVVC女性黄体期阴道灌洗液中细胞因子IL}2和IFN}y的水平均较正常对照组高〔Is} o IL}2和IFN}的水平在RVVC发作期的增高有助于念珠菌的清除，但缓解期黄体阶段仍处于较高水平，可能该类患者在缓解期阴道局部仍保持高反应状态，反而不利于炎症状态的恢复，影响正常菌群如阴道乳酸杆菌的恢复，导致VVC的反复发作。

5 小结

  与全身免疫相较而言，阴道局部的免疫调节对于VVC的反复发作更加受人关注并激发人们的研究兴趣。阴道局部的特异性免疫、非特异性免疫、阴道局部的高致敏状态及阴道局部Thl/Th2平衡的失调均参与了VVC的反复发作。RVVC发病的免疫机制研究目的是为了寻找更好的治疗及预防措施，包括针对免疫反应研制的药物或疫苗。随着RVVC发病机制包括免疫学机制研究的不断全面深入开展，将会出现更多更好的防治日、VC的策略和方法。